N Engl J Med. 2016 Oct 5. [Epub ahead of print]

Levosimendan for the Prevention of Acute Organ Dysfunction in Sepsis.

Gordon AC1, Perkins GD1, Singer M1, McAuley DF1, Orme RM1, Santhakumaran S1, Mason AJ1, Cross M1, Al-Beidh F1, Best-Lane J1, Brealey D1, Nutt CL1, McNamee JJ1, Reschreiter H1, Breen A1, Liu KD1, Ashby D1.

Abstract
Background Levosimendan is a calcium-sensitizing drug with inotropic and other properties that may improve outcomes in patients with sepsis. Methods We conducted a double-blind, randomized clinical trial to investigate whether levosimendan reduces the severity of organ dysfunction in adults with sepsis. Patients were randomly assigned to receive a blinded infusion of levosimendan (at a dose of 0.05 to 0.2 ?g per kilogram of body weight per minute) for 24 hours or placebo in addition to standard care. The primary outcome was the mean daily Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score in the intensive care unit up to day 28 (scores for each of five systems range from 0 to 4, with higher scores indicating more severe dysfunction; maximum score, 20). Secondary outcomes included 28-day mortality, time to weaning from mechanical ventilation, and adverse events. Results The trial recruited 516 patients; 259 were assigned to receive levosimendan and 257 to receive placebo. There was no significant difference in the mean (±SD) SOFA score between the levosimendan group and the placebo group (6.68±3.96 vs. 6.06±3.89; mean difference, 0.61; 95% confidence interval [CI], -0.07 to 1.29; P=0.053). Mortality at 28 days was 34.5% in the levosimendan group and 30.9% in the placebo group (absolute difference, 3.6 percentage points; 95% CI, -4.5 to 11.7; P=0.43). Among patients requiring ventilation at baseline, those in the levosimendan group were less likely than those in the placebo group to be successfully weaned from mechanical ventilation over the period of 28 days (hazard ratio, 0.77; 95% CI, 0.60 to 0.97; P=0.03). More patients in the levosimendan group than in the placebo group had supraventricular tachyarrhythmia (3.1% vs. 0.4%; absolute difference, 2.7 percentage points; 95% CI, 0.1 to 5.3; P=0.04). Conclusions The addition of levosimendan to standard treatment in adults with sepsis was not associated with less severe organ dysfunction or lower mortality. Levosimendan was associated with a lower likelihood of successful weaning from mechanical ventilation and a higher risk of supraventricular tachyarrhythmia.

Levosimedan steigert die myokardiale Kontraktilität, im Unterschied zu Katecholaminen, ohne wesentlich den myokardialen Sauerstoffverbrauch zu erhöhen und ohne die diastolische Relaxation zu beeinflussen. In kleineren Untersuchungen bei Patienten im septischen Schock konnte eine verbesserte Hämodynamik, eine verbesserter mikrovaskulärer Blutfluss eine gesteigerte renale und hepatische Durchblutung festgestellt werden. Weitere möglicherweise positive Effekte sollen antiinflammatorische, antioxidative und antiapoptotische Eigenschaften der Substanz sein. In der “Prevention of Acute Organ Dysfunction in Sepsis (LeoPARDS) Studie wurde die Hypothese untersucht, dass eine Verbesserung der systemischen Hämodynamik durch die Gabe von Levosimendan den Schweregrad des Multiorganversagens bei Patienten im septischen Schock positiv beeinflusst.

In dieser prospective randomisierten Studie wurden Patienten im septischen Schock mit mindestens 4-stündiger Vasopressortherapie eingeschlossen. Die Patienten wurden innerhalb von 24 Stunden nach Diagnosestellung inkludiert. Placebo Patienten erhielten Trägerlösung, Levosimedan Patienten eine Infusion beginnend mit 0,1µg/kg KG Levosimedan. Die Dosis wurde, bei Fehlen von Nebenwirkungen auf 0,2µg/kg KG nach 2-4 Stunden gesteigert und für maximal 20-22 Stunden durchgeführt. Ansonsten wurde die Sepsis Therapie nach den Richtlinien der “Surviving Sepsis Campaign” durch geführt. Der primäre Zielparamater der Studie war die Entwicklung des Multiorganversagens gemessen anhand des SOFA Scores während des gesamten Intensivaufenthaltes. Weitere Messparameter waren die Zeit ohne Katecholaminunterstützung, die Zeit ohne Beatmung, die Zeit bis zur Entwöhnung von der Beatmung, die 28 Tage Mortalität, die Intensivaufenthaltsdauer und die Inzidenz anderer klinisch-relevanter Komplikationen.
Die Ergebnisse und eine Zusammenfassung der Diskussion lesen Sie, zusammen mit anderen interessanten Artikeln im Mitgliederbereich der ÖGARI Homepage in der neuen 98. Ausgabe der ANAICU Updates.

Prim. Univ. Prof. Dr. Walter Hasibeder
St. Vinzenz Krankenhaus Zams

Prim. Univ. Prof. Dr. Gabriele Kühbacher
Landeskrankenhaus Hall in Tirol

Prim. Univ. Doz. Dr. Lukas Kirchmair
Bezirkskrankenhaus Schwaz in Tirol

Univ. Doz. Dr. Martin Dünser
Department of Critical Care
University College of London Hospitals (UK)